Originaire de Caroline du Nord, Highsmith a étudié les beaux-arts et les sciences politiques à l'Université de Caroline du Nord, avant de s'installer à Los Angeles pour entreprendre des études théâtrales à la Ruskin School of Acting, où elle est considérée comme l'une des fondatrices du Ruskin Group Theatre. Humoriste à succès, elle s'est produite dans plusieurs théâtres, comme le Comedy Store, l'Acme Comedy Theatre, et le Tampa Improv.Pour le petit écran, elle a joué dans des séries comme Private Practice, Castle, Esprits criminels, Grey's anatomy, Les experts : Miami, Terminator : les chroniques de Sarah Connor, Ghost Whisperer, Boston Justice, et Les experts : Manhattan.Elle endosse de nouveau le rôle qu'elle interprétait dans L'Incroyable histoire de Winter le dauphin. Elle a donné la réplique à Josh Brolin, Ryan Gosling, Emma Stone et Sean Penn dans Gangster Squad de Ruben Fleischer.
