D'origine aristocratique et d'abord militaire, Serena s'intéresse au cinéma vers 1910. Il interprète notamment, en 1913, Quo vadis ?, de Enrico Guazzoni. À partir de cette date, il mène de front une carrière d'acteur et de metteur en scène et réalise pour la Caesar son film le plus célèbre Assunta Spina (1915), une uvre réaliste située dans la Naples populaire et qui annonce une des veines les plus fécondes de la cinématographie italienne. Très actif pendant le muet (il est notamment un des partenaires et des cinéastes attitrés de Francesca Bertini), Serena continue à interpréter de petits rôles jusqu'au début des années 60.
