Née en 1970 dans le Wisconsin, Heather Graham poursuit ses études supérieures à la Agoura High School en Californie. Après l’obtention de son diplôme en 1988, elle décide de mettre un terme à ses études pour se consacrer à sa carrière d’actrice. Elle débute en tant que mannequin pour le styliste Emanuel Ungaro Liberte, puis s’illustre dans des spots publicitaires avant de monter sur scène pour différentes pièces de théâtre. Dès 1987, elle apparaît au générique du téléfilm Student Exchange.
Alors que c’est Gillian Amstrong qui lui permet en 1984 de figurer au casting d’un long métrage pour la première fois, dans Mrs Soffel, il faudra attendre quatre ans avant de la voir tenir des petits rôles dans diverses comédies : License to drive (1988), Jumeaux (1989) ou encore Je t’aime à te tuer (1990). Après avoir participé à la série fantastique Twin Peaks, elle revient au cinéma dans des films plus « sérieux » comme Drugstore Cowboy (1990) de Gus Van Sant. En 1992, David Lynch fait appel à elle pour reprendre son rôle dans l’adaptation cinématographique de Twin Peaks, puis elle enchaîne avec la comédie Six degrés de séparation (1994), avant de retrouver Gus van Sant pour Even Cowgirls get the Blues (1995).
C’est cependant Paul Thomas Anderson qui lui permet de dévoiler ses charmes et son talent dans le sulfureux Boogie Nights (1998). Cette nouvelle notoriété, lui permet de décrocher un petit rôle dans Scream 2 (1998) de Wes Craven. Heather Graham incarne ensuite la charmante partenaire du déjanté Austin Powers, dans l’Espion qui m’a tirée (1999). En 2002, elle fait craquer Johnny Depp dans From Hell, en incarnant la prostituée Mary Kelly, proie de Jack l’Éventreur. Puis, c’est au tour d’Edward Burns de se laisser charmer dans Rencontres à Manhattan, avant qu’Heather ne soit prise au piège par Joseph Fiennes dans Feu de glace. Abel Ferrara la dirige ensuite dans Mary (2005).
En 2006, elle revient au petit écran en incarnant le personnage principal de la nouvelle série comique d’ABC, Emily’s Reasons Why Not. L’année suivante, Emilio Estevez lui propose de rejoindre le casting de son drame, Bobby, sur l’assassinat du sénateur démocrate, Robert F. Kennedy.
