Il débute en publiant des dessins humoristiques dans les journaux londoniens et s'établit aux États-Unis, où il poursuit une carrière de dessinateur satiriste. Après un court séjour dans le studio de Raoul Barré, il fonde sa propre structure de production vers mai 1915. En 1916, il rencontre et engage le dessinateur Otto Messmer. Cette année-là, le dessinateur crée une adaptation d'une bande dessinée (Sammy Johnsin) et réalise plusieurs films d'animation ayant pour personnage central Charlie Chaplin, avec l'accord de ce dernier qui y voyait un moyen de promouvoir ses films. Otto Messmer crée en 1919 Félix le Chat, l'un des plus plaisants personnages de dessin animé, qui apparaît dans Feline Follies. Il fait l'objet par la suite d'un comic strip hebdomadaire (1923), puis quotidien (1927), au succès inépuisable. Si Félix doit beaucoup à son cousin Krazy Kat, dessiné dès 1910 par George Herriman, il devance largement la souris Mickey, et n'a rien à envier à Walt Disney sur le plan de la fantaisie graphique. « Nous lui devons nos plus belles terreurs enfantines », écrit Remo Forlani, qui n'hésite pas à comparer les aventures poétiques de Félix aux histoires de Jules Renard. Le petit félin débrouillard aux oreilles en pointe et à la queue en trompette se meut, en effet, dans un univers où l'absurde est roi : le décor est celui des petites campagnes du Middle West, mais Félix, d'un coup de moustache magique, le transforme en pays des merveilles, avant de s'en aller, seul, sur la grand-route, son baluchon sur l'épaule, tel Charlot le vagabond. Sullivan profitera toute sa vie des fruits de cette création. Messmer aura le plus grand mal ultérieurement a faire reconnaître sa paternité sur Félix.
