Massimo Ghini est d'abord une voix pour les doublages de films américains et pour des émissions de radio avant de débuter au théâtre et d'y rencontrer le succès dans des pièces mises en scène par Giorgio Strehler, Gabriele Lavia, Giuseppe Patroni Griffi ou Franco Zeffirelli. Ses débuts au cinéma se situent en 1984 dans Segreti segreti de Giuseppe Bertolucci. La reconnaissance est longue à venir : dix ans de films mineurs sous la direction de nombreux cinéastes de la jeune génération, Andrea Barzini, Francesco Laudadio, Carlo Verdone, Davide Ferrario, Alessandro Benvenuti, Umberto Marino, Cristina Comencini. En 1994, il connaît un début de consécration avec Senza pelle d'Alessandro D'Alatri et La bella vita de Paolo Virzi. Ghini est insensiblement devenu une des valeurs sûres du cinéma italien : son visage franc, sa diction parfaite, son allure sportive en font une figure familière pour le public, un acteur capable de mettre son aisance au service de personnages comiques comme de figures dramatiques. Lizzani lui confie le rôle de Rossellini dans Remake Rome ville ouverte (1995), Rosi en fait un des compagnons de Primo Levi dans La Trêve (1996), Zeffirelli le met en présence de vieilles Anglaises dans Un thé avec Mussolini (1999). En 1997, Maurizio Zaccaro lui donne avec Il carniere un de ses meilleurs rôles : un homme ordinaire plongé dans l'explosion de la guerre en Bosnie. Parallèlement à son travail pour le cinéma, Massimo Ghini poursuit sa carrière au théâtre et à la télévision.